凯斯特（尼古拉斯•凯奇 Nicolas Cage 饰）是一个恐怖分子，他本想杀死探员西恩（约翰•特拉沃塔 John Travolta 饰），却误杀了西恩的儿子，西恩更与凯斯特结下不共戴天之仇。在逮捕凯斯特归案之后，他以为可以划上句号，却得知凯斯特已经把一枚毒气炸弹投放在某个人群密集的角落。
为了查出炸弹地点，西恩决定利用整形手术，将昏迷中的凯斯特的脸换在自己身上，去假扮凯斯特身份套出他弟弟说出真相。这件事属于FBI高度机密，只有寥寥几人知情。
凯斯特醒来，此时他有着西恩的面相。于是他决定将计就
爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）执行着自以为是的安 全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽·拉特 Ali Larter
